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Mutação de deslocamento de quadros

Última atualização em 19 de agosto de 2022

Definição de mutação em quadros

Mutações de mudança de quadro são inserções ou deleções no genoma que não estão em múltiplos de três nucleotídeos. Eles são um subconjunto de mutações de deliciosas de inserção (INDEL) que são especificamente encontradas na sequência de codificação de polipeptídeos. Aqui, o número de nucleotídeos que são adicionados ou removidos da sequência de codificação não são múltiplos de três. Eles podem surgir de mutações extremamente simples, como a adição ou remoção de um único nucleotídeo.

As mutações de mudança de quadro não incluem substituições em que um nucleotídeo substitui outro. Nas mutações de substituição, o polipeptídeo muda apenas por um único aminoácido. As mutações de mudança de quadro também não incluem indels nas regiões não codificantes ou reguladoras do genoma, porque essas mutações não têm nenhum efeito direto na sequência de aminoácidos, embora a regulação da proteína possa mudar.

Efeitos de mutações de mudança de quadro

As mutações de mudança de quadro estão entre as mudanças mais deletérios na sequência de codificação de uma proteína. Eles são extremamente propensos a levar a alterações em larga escala no comprimento do polipeptídeo e na composição química, resultando em uma proteína não funcional que geralmente interrompe os processos bioquímicos de uma célula. As mutações de mudança de quadro podem levar a um fim prematuro para a tradução do mRNA, bem como a formação de um polipeptídeo estendido.

As seqüências de aminoácidos a jusante da mutação em moldura também provavelmente serão quimicamente distintas da sequência original. Por exemplo, se uma mutação em moldura ocorre em uma proteína transmembranar integral, ela poderá alterar bastante o trecho de resíduos hidrofóbicos que abrangem a bicamada lipídica, impossibilitando que a proteína esteja presente em sua localização subcelular. Quando esses erros ocorrem, a célula geralmente percebe a falta de proteína funcional e tenta compensar a regulação positiva da expressão do gene mutado. Isso pode até sobrecarregar a maquinaria de tradução da célula, resultar em um grande número de proteínas dobradas que podem eventualmente levar a comprometimento em larga escala de todas as funções de morte celular uniforme.

As doenças causadas por mutações na mudança de quadro nos genes incluem a doença de Crohn, fibrose cística e algumas formas de câncer. Por outro lado, quando algumas proteínas se tornam disfuncionais, elas podem ter um efeito protetor, como visto na resistência ao HIV em pessoas com um gene do receptor de quimiocina (CCR5) contendo uma mutação em troca de quadros.

Como as mutações de mudança de quadro geralmente são alterações no material genético em todas as células, é raro encontrar uma cura. A maioria das intervenções é paliativa.

O código genético

A principal razão para a presença de mutações em troca de quadros é o mecanismo do corpo para traduzir informações genéticas em sequências de aminoácidos através de um código genético baseado em trigêmeos. Isso significa que todo conjunto de três nucleotídeos em um mRNA representa um aminoácido ou uma instrução para interromper a tradução.

Descoberta do código genético

As experiências iniciais de Mendel sobre a transmissão de características genéticas apontaram para uma entidade física e química discreta que carregava informações genéticas. Com base na análise bioquímica a granel das células, foram detectados quatro componentes principais – carboidratos, gorduras, proteínas e ácidos nucleicos. Qualquer um desses componentes pode representar material genético.

As investigações iniciais sobre a natureza química do genoma levantaram a hipótese de que as proteínas, com 20 aminoácidos, eram mais propensas a transportar fatores ou genes de Mendel. No entanto, experimentos posteriores indicaram que os ácidos nucleicos eram os portadores de informação genética. Isso apresentou uma dificuldade interessante. Embora os ácidos nucleicos tenham sido analisados quimicamente como polímeros feitos de 4 nucleotídeos diferentes, não ficou claro como a informação para a deslumbrante variedade de formas e funções no corpo poderia surgir de apenas 4 nucleotídeos.

Codão Tripleto

Um pouco mais tarde, o dogma central da biologia molecular indicou que a maioria dos organismos usava RNA como intermediário entre DNA e proteínas. Isso trouxe à tona a próxima questão de como quatro bases poderiam transportar as informações para codificar 20 aminoácidos. Se todo nucleotídeo codificou um único aminoácido, apenas quatro aminoácidos poderiam ser codificados de maneira confiável e reprodutível. Se cada dois nucleotídeos codificassem um aminoácido, isso ainda levaria a apenas 16 aminoácidos. Portanto, foi necessário um mínimo de três nucleotídeos para codificar para 20 aminoácidos.

Existem 64 permutações possíveis a partir de trigêmeos de nucleotídeos, onde cada posição no trigêmeo pode ser um dos 4 nucleotídeos. Esses trigêmeos de nucleotídeos foram nomeados códons. Isso também deu origem à idéia de redundância – todo aminoácido poderia ser representado por mais de um trigêmeo de códon. Algumas experiências também revelaram que os códons foram “lidos” pela maquinaria de tradução como pedaços discretos de 3 bases. Ou seja, os ribossomos “veem” esses códons como uma série de palavras de três letras. Por exemplo, se uma molécula de RNA tiver a sequência AAAGGCAAG, ela poderá codificar por um máximo de 3 aminoácidos dos 3 códons AAG, GGC e AAG.

Translocação de ribossomo

O ribossomo se move para a frente por três bases depois que cada aminoácido foi ligado à crescente cadeia polipeptídica. A maneira como os movimentos do ribossomo é uma razão importante pela qual as mutações de mudança de quadro são deletérios e têm efeitos desproporcionais na função de proteína. Por exemplo, se o ribossomo apenas se moveu por uma única base a cada vez, o mRNA anterior contendo 9 nucleotídeos poderá ser lido como AAA, AAG, AGG, GGC, GCA, CAA e AAG, dando origem a um polipeptídeo com 7 aminoácidos. Se a translocação do ribossomo movesse apenas uma base por vez, a inserção de um único nucleotídeo resultaria apenas em uma pequena alteração na sequência de aminoácidos e possivelmente nenhuma alteração no comprimento do polinucleotídeo.

Lendo quadros

No exemplo anterior, a cadeia de polinucleotídeos pode codificar por um máximo de 3 aminoácidos. No entanto, dependendo das regiões a montante, as latas de alongamento também resultam em apenas 2 aminoácidos. Isto é, se o ribossomo se alinhar com AAG ou AGG em vez de AAA inicialmente, o polímero de nucleotídeos é lido de uma maneira diferente. Dessa forma, dependendo da posição do site de início de tradução, qualquer sequência de codificação pode ser lida de três maneiras diferentes. Como a maior parte do DNA é feita de fios duplos complementares, leva a um total de 6 ‘quadros de leitura’ diferentes, apenas um dos quais resulta na sequência correta de aminoácidos para a proteína final.

No entanto, quando há uma mutação indel, há uma mudança no quadro de leitura a jusante da mutação. Isso resulta em uma mutação de mudança de quadro.

Exemplos de mutação de troca de quadros

A imagem acima mostra as seqüências de nucleotídeos e aminoácidos em uma proteína do tipo selvagem, bem como o resultado de uma inserção de nucleotídeos, levando à incorporação de aminoácidos incorretos e à extremidade prematura da síntese de polipeptídeos. Enquanto o mRNA original tem uma sequência de Aug aag uuu ggc aua gug ccg, a inserção de um resíduo de uracil extra na nona posição altera o quadro de leitura. Em vez de produzir um polipeptídeo de 7 aminoácidos começando com a metionina e continuando até prolina, termina após 4 aminoácidos, com resíduos de leucina e alanina incorretos.

A imagem abaixo mostra os diferentes tipos de mutações que podem afetar severamente a sequência de aminoácidos. O painel A mostra a substituição de 2 bases, resultando em um códon de parada prematuro, truncando a proteína. Os painéis B e D demonstram o efeito da inserção de um único nucleotídeo ou da exclusão de 4 nucleotídeos. Em ambos os casos, uma mutação em moldura altera todas as sequências de aminoácidos a jusante. O painel C é um subconjunto de indels onde 3 (ou múltiplos de 3) nucleotídeos são inseridos ou excluídos. Não há mutação de deslocamento de quadros. Nesse tipo específico de mutações indel, o número de nucleotídeos mutados é bastante baixo, pode haver efeito muito limitado na função de proteína também

Termos de biologia relacionados

  • Site A do ribossomo-o local ribossômico que recebe principalmente um tRNA de entrada carregado com um resíduo de aminoácidos. As ligações peptídicas são formadas no local A.
  • Radiolabeling – também conhecido como marcação de radioisótopos, é uma técnica usada para detectar o movimento de uma molécula específica através de um sistema químico, bioquímico ou celular, substituindo alguns dos átomos em reagentes por isótopos radioativos.
  • Códons de parada – sequências nucleotídicas, especialmente no mRNA que sinalizam o fim da tradução. UAA, UAG e UGA são os códons de parada canônica.
  • Tipo selvagem – deformação comumente encontrada, gene ou característica, percebido ter sido a forma original do fenótipo.

Questionário

1. Qual destes resultaria em uma mutação de mudança de quadro? A. Inserção de 3 nucleotídeos B. exclusão de 18 nucleotídeos C. Inserção de 17 nucleotídeos D. todos os itens acima

Resposta à pergunta nº 1

C está correto. A inserção ou exclusão de três (ou múltiplos de 3) nucleotídeos não resulta em uma mutação de mudança de quadro. Isso resulta apenas na presença (ou ausência) de alguns aminoácidos no polipeptídeo.

2. Como uma mutação em moldura causada por um único nucleotídeo pode alterar drasticamente o comprimento de um polipeptídeo? A. Uma mudança no quadro de leitura muda a posição do local de parada de tradução B. A inserção ou exclusão de um nucleotídeo afeta o comprimento do aminoácido C. O local A do ribossomo é incapaz de prosseguir além do local da mutação D. Todos os itens acima acima

Resposta à pergunta nº 2

A está correto. As mutações de mudança de quadro podem resultar em uma proteína anormalmente longa ou prematuramente truncada. Depende da sequência nucleotídica e do tipo de inserção ou exclusão que ocorreu. Não há dificuldade com o ribossomo A, nem a presença de um único nucleotídeo extra aumenta automaticamente o comprimento do polipeptídeo.

3. Por que as mutações de troca de quadros são relativamente raras? A. Em proteínas críticas, as mutações de mudança de quadro podem resultar em gestações não viáveis B. elas são especialmente reparadas rapidamente pelos mecanismos de reparo do DNA da célula C. É difícil inserir ou excluir um nucleotídeo em um alongamento de DNA D. Todos os acima de

Resposta à pergunta nº 3

A está correto. A principal razão pela qual relativamente poucas doenças são causadas por mutações em troca de quadros é que a maioria delas resulta em letalidade embrionária. Os mecanismos de reparo do DNA podem detectar essas mutações e são limpas, mas não há preferência por remover essas lesões específicas de DNA. Durante a replicação do DNA, não é difícil inserir ou excluir um nucleotídeo de um alongamento do DNA.

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